《科学·转化医学》：10%女性患有的“罕见病”，发现新机制

　　原创 代丝雨 奇点网 收录于合集 #子宫内膜异位症 1个

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　前段时间读书，在《看不见的女性》第十一章读到两个案例，两位女性患者不同程度地受月经相关问题所扰，一位在求医过程中屡次被诊断为心理问题，另一位更是历经十余年中的多次误诊才最终得到正确治疗。

　　她们并非少数者，事实上，她们患上的疾病诊断颇为困难，在英国平均需要8年才能确诊，在美国则需要10年。你很难想象，这样难诊断的病，其实是一种10%女性都患有的疾病。

　　这就是子宫内膜异位症。

　　子宫内膜异位症（endometriosis）是子宫内膜样组织生长在子宫膜腔外导致的疾病，常见于盆腔腹膜和卵巢，可能导致慢性疼痛和不孕。根据研究数据，子宫内膜异位症影响10%-15%的育龄妇女。

　　暂且先不管如此常见的病为何如此难诊断，子宫内膜异位症的治疗也很受局限。药物治疗无法治愈，对患者的生活也有很大影响，手术治疗则复发率较高。

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　　本周，发表于《科学·转化医学》杂志的一篇论文提出了子宫内膜异位症的一种新致病机制[1]，名古屋大学科学团队发现，梭杆菌属感染会促进子宫内膜异位症的发展，抗生素治疗则能有效减少实验动物病灶。

　　结合人类研究中的数据，64%子宫内膜异位症患者都存在梭杆菌属感染的情况，或许抗生素治疗能够成为缓解她们痛苦的一剂良方。

　　论文题图

　　长时间以来，子宫内膜异位症的病因都并不明朗。在它的形成过程中，间质成纤维细胞增殖和迁移是很关键的。为了寻找背后的分子机制，研究者们先尝试着分析了患者的病理样本。

　　研究者们从4名患者和4名健康志愿者处取得了子宫内膜和异位内膜组织样本，进行了基因表达谱分析，并对比了现有的公共数据集，筛选出了10个异位组织中下调的基因和3个上调的基因。

　　在这13个基因中，只有1个的表达呈现规则的阶梯式变化，从健康女性子宫内膜成纤维细胞（UTnon-FBs），到患者女性子宫内膜成纤维细胞（UTend-FBs），再到患者女性卵巢异位细胞（OVend-FBs），TAGLN的表达是逐步增加的。

　　看图分辨这3种组织都是哪

　　这个TAGLN是钙调蛋白家族成员之一，是一种肌动蛋白交联蛋白，是肌成纤维细胞的标记物，它的存在赋予了细胞收缩的能力。

　　当研究者使用siRNA抑制TAGLN表达，异位成纤维细胞的增殖、迁移以及附着能力显著下降了；反之，过表达TAGLN能够显著增加正常子宫内膜成纤维细胞的增殖、迁移和附着能力。

　　研究者进一步发现，这种作用是通过IL-6实现的，直接在培养基中添加IL-6，也能够促进细胞系的增殖。

　　抑制TAGLN可抑制细胞增殖

　　而TAGLN的表达是TGF-β1促进的。TGF-β1是已知的子宫内膜异位症的关键生长因子，但它又是哪儿来的呢？

　　研究者们猜测，TGF-β1的存在可能与细菌感染有关。虽然普遍认为子宫内无菌，但是从公开数据集来看，子宫内膜异位症患者子宫内膜中有5个菌属显著增加。研究者依次进行了检查，发现排名第二的梭杆菌属非常值得一究。

　　梭杆菌属（Fusobacterium）是一类常见条件致病共生菌，广泛存在于人类口腔、肠道等组织中。研究者在临床队列中检查了梭杆菌属的存在，发现了非常有趣的数字对比。

　　在子宫内膜异位症患者中，64.3%子宫内膜组织中存在梭杆菌属，52.4%异位组织中存在梭杆菌属；但在健康女性中，仅有7.1%子宫内膜存在梭杆菌属。

　　患者梭杆菌属感染比例远超健康女性

　　梭杆菌属浸润可通过脂多糖诱导先天免疫反应，导致M2巨噬细胞数量增加——M2巨噬细胞能够产生TGF-β1，有可能就是这样导致了TAGLN表达并最终成了疾病的帮凶。

　　研究者继续在小鼠中进行了实验。由于小鼠并没有自然月经周期，只能通过腹腔注射异体子宫内膜来造模。经过梭杆菌属感染的子宫组织，仅需1-2mg就能够导致多个异位病变，但是未受感染的组织即使在雌激素刺激下也不会出现这种情况。

　　即使同样注射8mg的大剂量，使得两组都能出现异位病灶，但感染组织导致的病灶M2浸润更丰富、TGF-β1表达和TAGLN表达也更多。

　　研究者还测试了其他细菌，并没有出现梭杆菌属这样的情况。

　　梭杆菌属感染导致的病理更明显

　　既然梭杆菌属感染会促进子宫内膜异位症的进展，那么抗生素治疗是否能抑制疾病进展呢？

　　研究者使用甲硝唑（MZ）和氯霉素（CP）两种梭杆菌属敏感的抗生素治疗了模式小鼠，发现无论是感染后直接给药，还是在异位病灶已经形成后才给药，都能不同程度地显著减少异位病变的数量和重量。

　　抗生素治疗显著减少了病理

　　研究通讯作者在采访中称，正在进行一项相关的临床试验，以确认抗生素治疗是否能够缓解子宫内膜异位症患者的部分症状。

　　当然，这项研究规模并不算大，需要在更广泛的人群中确认梭杆菌属和子宫内膜异位症的关联，而且小鼠也并不是疾病的理想模型。攻克这种疾病的道路还很漫长。

　　参考资料：

　　[1]Ayako Muraoka et al. ,Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts.Sci. Transl. Med.15,eadd1531(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.add1531

　　[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-01956-4

　　本文作者丨代丝雨

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